SỬ DỤNG TRUYỀN KÉO DÀI NHẰM TỐI ƯU HIỆU QUẢ KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM

1. Tổng quan về nhóm kháng sinh beta-lactam

Beta-lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng beta-lactam. Khi vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo gồm: nhóm penicillin, nhóm cephalosporin, nhóm carbapenem và nhóm monobactam. Phân loại một số kháng sinh nhóm beta-lactam được trình bày trong hình 1 dưới đây:

Hình 1: Phân loại các kháng sinh nhóm beta-lactam

 

Beta-lactam là nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vách tế bào cũng như làm ly giải và biến dạng vi khuẩn. Đặc biệt, beta-lactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (time-dependent bactericidal activity), nghĩa là tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu. Hình 2 dưới đây là biểu đồ mô tả các chỉ số dược động học và dược lực học (PK/PD) của các nhóm kháng sinh:

 

Hình 2: Các chỉ số PK/PD của một số nhóm kháng sinh [1]

Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu sự xuất hiện chủng vi khuẩn kháng thuốc, việc tối ưu sử dụng kháng sinh nhóm betalactam thực sự là bước thiết yếu. Để tối ưu tác dụng của kháng sinh nhóm beta-lactam, chỉ số PK/PD cần tối ưu là T>MIC. Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4-6 lần, nghĩa là khi tăng nồng độ hơn ngưỡng này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn chỉ tăng không đáng kể. Hình 3 dưới đây làm rõ khả năng diệt khuẩn theo đường cong logarit của kháng sinh beta-lactam ở các nồng độ là bội số của MIC:

 

Hình 3: Đường cong logarit của kháng sinh beta-lactam ở các nồng độ là bội số của MIC [2]

 Cụ thể, tùy theo phân nhóm kháng sinh sẽ có mục tiêu về chỉ số PK/PD nhóm beta-lactam cần đạt như sau:  

 

 

 

 

Phân loại	Kháng sinh	Ngưỡng cần đạt theo PK/PD	Chiến lược điều trị
Diệt khuẩn phụ thuộc THỜI GIAN và PAE ngắn hoặc không có	Penicillin	T/MIC ≥ 50%	(1) Tối đa hóa thời gian duy trì nồng độ trên MIC (2) Tăng tần suất sử dụng và tuân thủ khoảng cách liều (3) Kéo dài thời gian truyền (truyền kéo dài hay truyền liên tục tùy theo độ ổn định ở nhiệt độ phòng) (4) Dùng dạng bào chế giải phóng thuốc kéo dài (5) Tăng liều (có thể làm tăng tác dụng phụ)
	Cephalosporin	T/MIC ≥ 50-70%
	Carbapenem	T/MIC ≥ 40%

 

2. Tối ưu hiệu quả nhóm kháng sinh beta-lactam

Đối với nhóm kháng sinh Beta-lactam, có 3 cách để tối ưu chỉ số T>MIC (thời gian duy trì nồng độ trên MIC), cụ thể: (1) tăng liều, (2) rút ngắn khoảng cách dùng thuốc hay tăng số lần dùng thuốc và (3) kéo dài thời gian truyền. Khác với truyền ngắt quãng (truyền kinh điển) thường kéo dài khoảng 30-60 phút thì các chiến lược kéo dài thời gian truyền có thể bao gồm truyền liên tục hoặc truyền kéo dài (2-4 tiếng). Các biểu đồ dưới đây minh họa cho kết quả nghiên cứu của MacVane và cộng sự so sánh hiệu quả của các cách để tối ưu giá trị T>MIC:

Hình 4: Hiệu quả của các cách giúp tối ưu giá trị T>MIC [4]

 

 

3. Lợi ích khi truyền kéo dài nhóm Beta-lactam

Trên những bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc, bệnh nhân hồi sức tích cực, và những đối tượng bệnh nhân có dược động học thay đổi nhiều (người béo phì, người có tăng thanh thải thận CrCl>120ml/phút, bệnh nhân bỏng), đã có các nghiên cứu lớn chứng minh hiệu quả về mặt lâm sàng, lợi ích về giảm tỉ lệ tử vong, lợi ích về giảm thời gian nằm viện, giảm đề kháng thuốc và tăng độ an toàn khi truyền kéo dài beta-lactam.

 Truyền liên tục kéo dài (≥3 giờ) hoặc truyền liên tục có thể cho hiệu quả tốt hơn. Trong một nghiên cứu phân tích gộp tại Singapore gồm 29 nghiên cứu trên 2206 bệnh nhân (18 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên RCTs và 11 nghiên cứu quan sát) so sánh giữa chế độ truyền kéo dài của piperacillin/tazobactam, cephalosporins và carbapenem so với chế độ truyền ngắn ngắt quãng (bolus) cho thấy rằng: truyền kéo dài nhóm beta-lactam làm giảm tỉ lệ tử vong 34% so với truyền ngắn truyền thống có ý nghĩa thống kê (p=0.0004), đồng thời truyền kéo dài làm tăng tỉ lệ cải thiện lâm sàng 12% so với truyền ngắn ngắt quãng (p=0,007) [5].

Nhiều nghiên cứu chỉ ra lợi ích của truyền kéo dài cephalosporin (như cefepim), penicillin (như piperacillin/tazobactam), carbapenem (như imipenem, meropenem…) giúp tăng cả thành công về mặt lâm sàng và vi sinh. Lợi ích này biểu hiện rõ rệt hơn ở những bệnh nhân nặng, sốc nhiễm khuẩn do có sự biến đổi về mặt dược động học của thuốc như thoát dịch qua mao mạch do đáp ứng viêm toàn thân, cùng với giảm albumin máu, thở máy và tuần hoàn ngoài cơ thể khiến thể tích phân bố của carbapenem tăng. Trên những bệnh nhân bỏng, chấn thương, sự tăng thanh thải ở thận cũng là nguyên nhân khiến T > MIC không đạt được. Việc truyền kéo dài cũng có thể giúp hạn chế thời gian nồng độ thuốc dưới MIC, qua đó giảm chọn lọc các chủng mang gen đề kháng.

Hình 5: Truyền tĩnh mạch kéo dài làm tăng T >MIC: kết quả với Meropenem

Cũng tương tự như vậy, trong nghiên cứu gộp khác gồm 14 nghiên cứu trên 1229 bệnh nhân so sánh giữa truyền kéo dài piperacillin/tazobactam, carbapenem và truyền ngắn ngắt quãng cho thấy truyền kéo dài làm tăng tỉ lệ cải thiện lâm sàng 13% và làm giảm tỉ lệ tử vong lên đến 41% so với truyền ngắt quãng [6]. Ngoài ra, lợi ích về dược động học, lợi ích về chi phí thuốc điều trị, độ an toàn khi dùng kéo dài cũng được đề cập trong một số nghiên cứu [2].

 Bảng hướng dẫn gợi ý chế độ truyền kéo dài nhóm thuốc beta-lactam tại TTYT huyện Đoan Hùng

Chế độ truyền kéo dài beta-lactam theo Hiệp Hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm

 

 

 

 

 

Hoạt chất	CrCL(ml/phút)	Liều	Quãng đưa liều	Thời gian truyền
Ampicillin-sulbactam	≥30 ml/phút	1,5 -3g	Mỗi 8 giờ	3-4h
	15-29ml/phút	1,5 -3g	Mỗi 12 giờ	3-4h
	5-14ml/phút	1,5 -3g	Mỗi 24 giờ	3-4h
Cefepim	≥50 ml/phút	2g	mỗi 8h	3-4h
	30-49 ml/phút	2g	mỗi 12h	3-4h
	15-29 ml/phút	1g	mỗi 12h	3-4h
	<15ml/phút hoặc IHD	1g	mỗi 24h	3-4h
Meropenem	≥50 ml/phút	1g hoặc 2g	mỗi 8h	3h
	25 – 49 ml/phút	1g hoặc 2g	mỗi 12h	3h
	10 – 24 ml/phút	500mg hoặc 1g	mỗi 12h	3h
	<10 ml/phút hoặc IHD	500mg hoặc 1g	mỗi 24h sau lọc	3h

 

5. Một số trở ngại khi sử dụng chế độ truyền kéo dài nhóm beta-lactam

Có ba vấn đề trở ngại khi sử dụng chế độ truyền kéo dài hoặc truyền liên tục bao gồm: trang thiết bị và nhân lực, tính tương hợp của thuốc và tính ổn định của thuốc.

Thứ nhất về trang thiết bị và nhân lực, khi sử dụng chế độ truyền kéo dài đòi hỏi phải có bơm tiêm điện, đây là vấn đề khi bệnh nhân có ít đường truyền mà có ít điều dưỡng để theo dõi. Bên cạnh đó, tính an toàn khi một số nguy cơ khi lưu quá lâu catheter tĩnh mạch và đặc biệt cần lưu ý không nên đặt catheter tĩnh mạch trung tâm chỉ vì một mục đích là truyền kéo dài, nên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.

Thứ hai, về tính tương kỵ, việc truyền một thuốc khác vào cùng đường truyền đang truyền kéo dài beta-lactam là một vấn đề cần phải lưu ý. Lúc cần thiết phải tra bảng tương kỵ, có thể tham khảo tại bảng dưới đây:

 Lưu ý về tương kỵ của thuốc khi truyền kéo dài đồng thời nhiều thuốc

 

 

 

 

Thuốc	Ampicillin-sulbactam	Cefepim	Meropenem
Amikacin	I	C	C
Ciprofloxacin	I	I	I
Levofloxacin	I	C	U
Dobutamin	U	CD	C
Dopamin	U	C	C
Epinephrin	U	U	U
Furosemid	I	C	C
Ringer Lactat	C	C	I
Vancomycin	C	I	I

C: tương thích, I: tương kỵ, CD: tương hợp phụ thuộc vào nồng độ, U: chưa rõ

 

Thứ ba, đặc biệt lưu ý về tính ổn định thuốc. Thực tế, không phải thuốc nào cũng có thể truyền kéo dài được, vì yếu tố về độ ổn định của thuốc ảnh hưởng và cũng quyết định một phần đến thời gian truyền. Lưu ý, độ ổn định của thuốc sẽ phụ thuộc vào 3 yếu tố: dung môi pha thuốc, nhiệt độ và nồng độ pha thuốc đạt được. Lúc cần thiết có thể tra cứu tham khảo trên trang web Stabilis 4.0 hoặc tờ thông tin sản phẩm. Cụ thể, trên tờ thông tin sản phẩm của Meropenem khi pha Meropenem vào dung dịch NaCl 0,9% được nồng độ 50mg/ml thì độ ổn định thuốc 3 tiếng ở nhiệt độ phòng (150C- 250C) và lên đến 8 tiếng ở nhiệt độ lạnh (20C -80C).

 

 

 

Tài liệu tham khảo:

1. Uptodate (2022): Prolonged infusions of beta-lactam antibiotics”.

2. John C. Rotschafer (2016): “Antibiotic pharmacodynamic”, page 509-510.

3. Pharmacotherapy (2006): “Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists”, PMID: 16945055.

4.  MacVane (2013): “A review of the rationale and evidence, and guidance for implementation”, International Journal of Antimicrob Agents, PMID: 24359838

5. Jocelyn Teo (2014): “Prolonged infusion versus intermittent boluses ofβ-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis”, PMID: 24657044

6. Falagas ME et (2013): “Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis”, PMID: 23074314

7. Jeaniie D. Chan (2017), “Hospital Length of stay among Patients receiving Intermittent Versus prolonged piperacillin/tazobactam infusion in the ICU”, PMID: 28486867

8. María Nunez-Nunez (2022): “Compatibility of prolonged infusion antibiotics during Y-site administration”

9. IDSA (2024): “IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections”

10. Bệnh viện Chợ Rẫy (2020), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh

 

Biên soạn: Tổ Dược lâm sàng - Khoa Dược, Trung tâm Y tế Huyện Đoan Hùng

Hiệu đính: PGS.TS. Nguyễn Thành Hải, Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội